Podemos definir el hipoaldosteronismo como un déficit aislado de aldosterona, con una producción normal de cortisol. Dicha patología puede ocurrir por fallo en alguno de los mecanismos implicados en el estímulo, la síntesis y/o secreción de aldosterona, con niveles consecuentemente bajos de la misma (hipoaldosteronismo); no hay que olvidar que existe principalmente en pacientes con patología tubular renal, clínica de hipomineralocorticismo, pero con niveles normales o incluso incrementados de aldosterona plasmática, en cuyo caso hablamos de pseudohipoaldosteronismo.
Clasificación etiológica (tabla 1)
Defectos en la estimulación para la producción adrenal de aldosterona
Síndrome de hipoaldosteronismo hiporreninémico
Dicho síndrome, también conocido bajo el nombre de "acidosis tubular renal tipo IV", se caracteriza por la incapacidad de respuesta adecuada de renina a estímulo (y por lo tanto por hipoaldosteronismo). Se ha descrito clásicamente en pacientes diabéticos, de edad avanzada con cierto grado de afectación vascular diabética, así como en pacientes con insuficiencia renal crónica (se encuentra presente en el 80% de los casos); se piensa que está asociado a un defecto en el paso de prorrenina a renina.
El efecto resultante es un desequilibrio hidroelectrolítico y ácido-base caracterizado por hiperpotasemia y acidosis metabólica.
Patologías frecuentemente asociadas a hipoaldosteronismo hiporreninémico son la diabetes mellitus, la neuropatía autonómica, hipertensión, algunas nefropatías (glomerulonefritis, pielonefritis, nefropatía gotosa...), el mieloma múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), crioglobulinemia mixta, nefrolitiasis, nefropatía por analgésicos, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)...
Clínicamente suele presentarse en forma de hiperpotasemia asintomática con discreto deterioro del filtrado glomerular (30%-60%); ocasionalmente se presenta con debilidad muscular o arritmias car díacas. Un 75% presentan diabetes en el momento del diagnóstico. Los niveles de aldosterona plasmática están disminuidos o normales-bajos y no responden a estímulo (depleción de volumen, restricción de sodio, administración de furosemida o ambos o deambulación prolongada) y se acompañan de renina plasmática baja (que tampoco responde a estímulo).
Fisiopatológicamente se ha relacionado con una alteración en la estructura o función del aparato yuxtaglomerular; la secreción de renina por dichas células es estimulada por el sistema adrenérgico y las prostaglandinas, por lo que bien sea un defecto en cualquiera de los sistemas o un daño estructural en el aparato yuxtaglomerular pueden causar hiporreninemia.
No existe un tratamiento estandarizado para esta patología. La mayoría de los pacientes no requieren tratamiento; la decisión de tratar depende de varios factores, incluyendo el grado de hiperpotasemia, la existencia o no de insuficiencia renal, o diabetes, la tensión arterial... Una vez establecido el diagnóstico cualquier factor que precipite o perpetue la supresión de renina y la producción de aldosterona debe ser evitado (bloqueadores beta, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA], heparina). La administración de fludrocortisona (0,2 mg/día) puede normalizar los niveles de potasio pero existe riesgo importante de aparición de hipertensión; en un hipoaldosteronismo hiporreninémico severo puede ser necesaria la administración de acetato de fludrocortisona en dosis de 0,1-1,0 mg/día. Los diuréticos constituyen la base del tratamiento para aquellos pacientes que presentan otras patologías asociadas (con tendencia a la retención de sodio); los más adecuados son aquellos que favorecen la depleción de potasio: tiazida e hidroclorotiazida. El bicarbonato sódico no debe emplearse de rutina.
Fármacos que interfieren con la síntesis de renina y/o angiotensina II
La ciclosporina, la heparina sódica (a dosis tan bajas como 20.000 U/día durante cinco días) y los bloqueadores de los canales de calcio inhiben la producción de aldosterona a nivel de la capa glomerulosa de corteza adrenal. Los bloqueadores beta y los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas son también causa de hipoaldosteronismo hiporreninémico (la PGE-2 estimula directamente la liberación de renina por acción directa sobre el aparato yuxtaglomerular). Los IECA interrumpen el eje renina-angiotensina aldosterona causando un hipoaldosteronismo yatrogénico. Otros fármacos también implicados son los diuréticos ahorradores de potasio, la aminoglutetimida, metirapona y trilostane y los agonistas dopaminérgicos.
Defectos en la secreción adrenal de aldosterona
Insuficiencia adrenal primaria
Causas congénitas.
Hipoplasia adrenal congénita. Puede presentarse de forma aislada o asociada a hipoplasia pituitaria; es un trastorno infrecuente que en la mayoría de los casos se presenta como un hallazgo autópsico en recién nacidos con alteraciones del crecimiento debido a importante pérdida de sal y a complicaciones de la hiperpotasemia. Presenta dos formas de herencia: autosómica recesiva o ligada al cromosoma X (esta última aparece también asociada a hipogonadismo hipogonadotrófico y ocasionalmente a la distrófia muscular de Duchenne). Está causada por mutación en el gen DAX-1. Los pacientes reciben tratamiento con glucocorticoides, fludrocortisona (0,1-0,4 mg/ día) y suplementos de sal (1-2 g/día) durante la infancia; la forma ligada al cromosoma X precisa también de tratamiento con andrógenos.
Hiperplasia suprarrenal congénita.
1. Déficit de 21-hidroxilasa. Estos pacientes presentan una pérdida de sodio en presencia de cifras altas de aldosterona. El diagnóstico se debe sospechar ante un niño o recién nacido con frecuentes episodios refractarios de deshidratación y genitales ambiguos. Se confirma ante la presencia de cifras bajas en plasma u orina de cortisol y aldosterona, y de cifras muy elevadas en plasma de la 17-hidroxiprogesterona y de su metabolito urinario, el pregnanetriol. El tratamiento en las formas severas es el mismo que en la crisis adrenal aguda; en las formas crónicas se precisa de la administración oral de mineralocorticoides y suplementos de cloruro sódico.
2. Déficit de la colesterol-desmolasa. En este caso no se produce ningún tipo de esteroide, por lo que el fenotipo es siempre femenino y existe una severa pérdida de sal. Fallecen en las primeras semanas
de vida.
3. Déficit de la 3-ß-hidroxiesteroide dehidrogenasa y de la 4,5-isomerasa. En este caso es posible sintetizar la delta-5-pregnenolona pero no los delta-4-esteroides derivados de ella como la progesterona; hay por tanto un desarrollo sexual masculino incompleto y virilización en los recién nacidos de sexo femenino. La aldosterona que también deriva de esta línea no se produce en cantidades adecuadas y se pierde por tanto sodio. El diagnóstico se establece midiendo los metabolitos de los esteroides en plasma (elevación marcada de la DHEA) y en orina. El tratamiento consiste en la administración de glucorticoides, mineralocorticoides, así como hormonas sexuales.
Adrenoleucodistrofia.
Causas adquiridas.
Adrenalitis autoinmune.
En el curso clínico de una enfermedad adrenal autoinmune puede existir daño selectivo a nivel de la capa glomerular, preservándose la capa fasciculada y por lo tanto la respuesta de cortisol a ACTH (puede transcurrir un año de intervalo entre la aparición del déficit de mineralocorticoides y el de glucocorticoides). Puede presentarse de forma aislada o asociada a un síndrome poliglandular tipo I o tipo II.
1. Síndrome poliglandular autoinmune ti po I. Aunque en él sea mucho más característico el hipoparatiroidismo o la candidiasis mucocutánea debemos de estar siempre ante la posibilidad de un déficit de aldosterona asociado. Los niños con esta patología suelen presentar debilidad, particularmente llamativa cuando comienzan la sedestación/bipedestación; existen también cuadros de hipotensión ortostática asociada. La actividad de renina plasmática está incrementada en presencia de niveles bajos o indetectables de aldosterona. Los trastornos hidroelectrolíticos son los característicos de un hipoaldosteronismo (hiperpotasemia, acidosis metabólica y ocasionalmente hiponatremia). La respuesta de cortisol a ACTH o metirapona o la hipoglucemia insulínica son normales en las fases iniciales (sin embargo es de esperar la progresión a una insuficiencia adrenal completa).
2. Síndrome poliglandular autoinmune tipo II: se asocia con insuficiencia adrenal, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mellitus insulinodependiente, hipogonadismo primario, miastenia gravis, enfermedad celíaca, anemia perniciosa y vitíligo. La afectación adrenal puede ser la forma de comienzo, en cuyo caso un 45% de los pacientes presentarán otra endocrinopatía asociada. Actualmente pueden detectarse los anticuerpos antiadrenales como método complementario de diagnóstico.
Destrucción adrenal por patología infecciosa (micobacterias, hongos...).
Infiltración de la glándula adrenal (amiloidosis, hemocromatosis, sarcoidosis, enfermedad maligna infiltrante o metastásica).
Hipoaldosteronismo asociado a la resección de un adenoma productor de aldosterona. La supresión de la actividad de renina plasmática resultante del estado hipervolémico existente en el exceso de mineralocorticoides se asocia a una involución de la capa glomerulosa. Con la resección del tumor puede aparecer un hipoaldosteronismo hiporreninémico que debe ser sospechado ante la aparición de hipotensión ortostática e hiperpotasemia. Normalmente se reinstaura la función de la capa glomerular en un período de tiempo que oscila de seis semanas a tres meses. Si el cuadro clínico del paciente es muy sintomático o la hiperpotasemia es muy intensa puede ser necesario un tratamiento transitorio con fludrocorti sona.
Yatrógena (mitotane, aminoglutetimida, ketoconazol).
Defecto aislado en la síntesis de aldosterona
Deficiencia de cortisoterona metiloxidasa tipo I (18-hidroxilasa) y tipo II (aldosterona sintetasa). La forma clínica de presentación varía desde una crisis de deshidratación con depleción hidrosalina en el neonato, pasando por un retraso del crecimiento en el niño, a una presentación asintomática en el adulto. El perfil hidroelectrolítico característico es el de hiperpotasemia con acidosis metabólica acompañado o no de hiponatremia; suele existir una discreta uremia en presencia de niveles normales de creatinina (lo cual refleja la existencia de un estado de deshidratación en presencia de una función renal conservada). La actividad de renina plasmática está invariablemente incrementada. El diagnóstico se establece mediante la determinación en plasma u orina de los distintos metabolitos: así en el déficit de COM I la formación de aldosterona y de 18-hidroxicorticosterona está bloqueada después de la formación de corticosterona (nos encontraremos entonces con un gradiente 18-OH-corticosterona/aldosterona en plasma normal), mientras que en el tipo II estará incrementada la 18-OH-corticosterona con un cociente 18-OH-corticosterona/aldosterona mayor de 5; la depleción de sal incrementa dicho cociente mientras que en sujetos normales no lo modifica. No debemos de olvidar que un incremento de la 18-OH-corticosterona puede tener su origen en la capa fascicular o en la glomerulosa; en el primer caso se suprimirían con la administración de glucocorticoides. Etiológicamente se ha vinculado a variación en la expresión génica de CYP11B2 (White, 1997).
Hipoaldosteronismo en pacientes críticos.
En pacientes con sepsis, neumonía, peritonitis, colangitis, deshidratación, fallo cardíaco, fallo renal, cetoacidosis diabética o insuficiencia hepática puede aparecer un hipoaldosteronismo hiperreninémico; la severidad del mismo parece estar en relación con la intensidad y duración de la hipotensión. No presentan ningún rasgo clínico característico para el diagnóstico, pero analíticamente presentan una actividad de renina plasmática inapropiadamente alta, en relación con niveles plasmáticos bajos de aldosterona. La respuesta a la administración de angiotensina está disminuida, y el cociente 18-OH-corticosterona/aldosterona está incrementado lo que podría sugerir una acción insuficiente de la COM II; es posible que la hipoxia produzca un daño relativo a nivel de la capa glomerulosa que justifique esta patología, sin embargo no se han descrito complicaciones clínicas severas y estos pacientes en principio no requieren ningún tipo de tratamiento.
Suspensión del tratamiento crónico con mineralocorticoides
Pseudohipoaldosteronismo
Pseudohipoaldosteronismo tipo I
Se presenta en la infancia con signos de deficiencia de mineralocorticodes pero con niveles notablemente incrementados de aldosterona y renina plasmática; el tratamiento con mineralocorticoides es inefectivo en estos pacientes. No está clara la alteración genética existente ni la
forma de herencia, habiéndose descrito casos de herencia tanto autosómica dominante como recesiva y formas esporádicas. En las formas de herencia dominante la enfermedad aparece confinada al túbulo renal, mientras que las formas recesivas son más severas e incluyen afectación de otros órganos como las glándulas salivares o el colon. En algunas ocasiones se presenta de forma adquirida tras trasplante renal o en pacientes con uropatía obstructiva. Desde el punto de vista del curso clínico el pronóstico es bueno si el paciente sobrepasa el primer año de vida (la mayor parte de las muertes ocurren en el primer año a consecuencia de un estado de depleción hidrosalina severa en relación con una enfermedad intercurrente). El diagnóstico se establece ante el hallazgo de hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis metabólica asociado a aumento en la concentración plasmática y urinaria de aldosterona y renina con pérdidas llamativas de sodio en orina; los niveles plasmáticos de deso xicortisona y corticosterona son normales. El tratamiento inicial en neonatos con afectación severa requiere reposición hidrosalina del volumen intravascular, y en aquellos casos en que la hiperpota semia se asocie a riesgo de compromi so cardíaco medidas para frenarla; la
administración de hidrocortisona y mineralocorticoides puede ser adecua da y está justificada en espera de los resultados de laboratorio. Una vez establecido el diagnóstico el tratamiento de base es la administración de suplementos de sal (10-40 mEq/kg/día) y ocasionalmente durante los primeros años de la vida bicarbonato sódico; algunos autores consideran que la administración conjunta de indometacina, dos veces al día puede ser útil ya que reduciría las necesidades de sal.
Pseudohipoaldosteronismo tipo II (síndrome de Gordon)
Se trata de un trastorno autosómico dominante caracterizado por un anormal incremento en la reabsorción de cloro por el túbulo renal; típicamente estos pacientes no tienen niveles incrementados de aldosterona debido a que los niveles de renina son también bajos por la existencia de hiperpotasemia y discreto aumento del volumen extracelular. Analíticamente la resistencia a mineralocorticoides se ca-
racteriza por hiperpotasemia, acidosis metabólica hiperclorémica, hipertensión, hiporreninemia, niveles bajos de aldos terona, función glomerular normal y respuesta kaliurética disminuida a los mineralocorticoides exógenos pero con respuesta antinatriurética conservada. Los diuréticos constituyen el tratamiento de elección (hidroclorotiazida o furosemida) ya que contribuyen a la corrección de la hiperpotasemia, mejoran la acidosis y reducen tensión arterial. Se ha propuesto como tratamiento alternativo el empleo de desmopresina.
Orientación diagnóstica
Debemos sospechar un hipoaldosteronismo, en primer lugar, ante el hallazgo analítico de hiperpotasemia con acidosis metabólica hiperclorémica, no justificada por otras causas, asociado a un cuadro clínico inespecífico de cansancio, debilidad, parestesias. Para ello debemos descartar en primer lugar que se trate de una pseudohiperpotasemia por hemólisis o si tuaciones de trombocitosis. También
debemos descartar otras causas de hi perpotasemia (situaciones de hipercatabolismo como la rabdomiólisis, hemólisis, traumatismos; administración de digitá licos o bloqueadores beta; la parálisis periódica...).
En segundo lugar debemos asegurar la integridad de la capa glomerular de la corteza adrenal (para poder diagnosticar un hipoaldosteronismo aislado primario); ello se consigue mediante la realización de una prueba de estímulo con ACTH, obteniendo respuestas normales de cortisol a ACTH.
Finalmente debemos medir los niveles plasmáticos de renina y aldosterona basales y tras estímulo (depleción de volumen y/o bipedestación) (fig. 1).
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico del hipoaldosteronismo.
Tratamiento
La función principal de los mineralocorticoides es el mantenimiento del volumen intravascular, conservando el sodio y favoreciendo la eliminación del potasio y los hidrogeniones. El más potente es la aldosterona que desarrolla el 50% de la actividad mineralocorticoidea del plasma. En orden decreciente de potencia nos encontramos con: aldosterona * DOC * 18-oxocortisol * corticosterona * cortisol. La aldosterona no está comercialmente disponible, por lo tanto sólo tienen utilidad clínico-terapéutica el cortisol (o hidrocortisona) y los sintéticos acetato de corticosterona (DOCA) y fludrocortisona. El más utilizado en la práctica clínica es este último; su vida media es larga lo que permite ser utilizado una sola vez al día; la dosis sustitutiva diaria varía entre 50-400 mcg aunque la dosis habitual diaria es de 100 mcg. La DOCA se metaboliza muy rápidamente por vía oral por lo que sólo se encuentra disponible por vía intramuscular; actualmente es un fármaco en desuso y sólo presenta dos indicaciones aisladas: cuando no es posible utilizar la vía oral (recién nacido con insuficiencia suprarrenal) y como prueba dinámica de la supresión de aldosterona en el diagnóstico diferencial de los hiperaldosteronismos. Las dosis equivalentes son: 2,5 mg por vía intramuscular (im) de DOCA = 0,1 mg oral de fludrocortisona = 1 mg im de aldosterona. El cortisol sólo tiene actividad mineralocorticoidea significativa cuando se utiliza a altas dosis, como las que se emplean en el tratamiento de una crisis addisoniana aguda.
Los principales usos clínicos de los mineralocorticoides han sido ya descritos, sin olvidar que la principal indicación la constituyen los síndromes de insuficiencia suprarrenal, en los que si bien en las formas agudas no suelen ser precisos, en las formas crónicas o bien pasado el episodio agudo (48-72 h), es necesario añadir un mineralocorticoide, habitualmente la fludrocortisona en dosis oral única diaria, aproximadamente 0,1 mg/día. En períodos de mayor estrés no es preciso incrementar la dosis del mineralocorticoide. Es también importante destacar que en las formas secundarias de insu ficiencia suprarrenal no es necesaria su administración en la mayoría de los casos, ya que en estos pacientes el eje renina-angiotensina-aldosterona suele estar respetado. Otras indicaciones no clásicas o habituales de los mineralocorticoides son: el tratamiento de la hipotensión ortostática del paciente diabético con neuropatía autonómica severa (dosis iniciales de 0,1 mg/día hasta 0,4 mg/día), tratamiento de la hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (0,1 a 0,3 mg/día), en el síndrome pediátrico neuralmente me diado y en la correción de una hiponatremia de origen central (dosis de 0,1 mg/día).
El seguimiento médico de un paciente sometido a tratamiento mineralocorticoideo debe basarse tanto en los hallazgos clínicos como analíticos; así la aparición de cifras tensionales altas o edemas periféricos sugiere la sobredosificación mineralocorticoidea. El seguimiento debe ser más estrecho en pacientes previamente hipertensos o con insuficiencia cardíaca o renal. Analíticamente disponemos de dos parámetros para el seguimiento: el potasio y la actividad de renina plasmática; el potasio debe ser siempre el primer parámetro analítico a valorar ante la sospecha de una incorrecta dosificación (cifras elevadas indicarán dosis sustitutivas insuficientes y cifras bajas lo contrario). Respecto a la actividad de renina plasmática basal cifras disminuidas indican una alta actividad mineralocorticoide y obligan a una reducción de la dosis, si el contexto clínico también lo sugiere. Existe un tercer parámetro que es la determinación del péptido natriurético atrial, el cual se encuentra incrementado en situación de sobredosificación de mineralocorticoides. Se ha desarrollado incluso un radioinmunoensayo para fludrocortisona plasmática, pero su principal inconveniente es la reactividad cruzada con otros esteroides sintéticos. Finalmente no debemos de olvidar nunca un incorrecto cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Fardella DE, Montero J, Mosso L. Hipertensión and mineralocorticoids. Usefulness of renin and aldosterone measurements. Rev Med Chil 1999; 127 (5): 604-610.
.Kuhnle U. Familial pseudohypoaldosteronism. Curr Ther Endocrinol Metab 1997; 6: 167-169.
Monig H, Peter M, Sippel WG. Hyporeninaemic hypoaldosteronism after growth hormone treatment (letter). Lancet 1996; 347 (8994): 119.
Peter M. Bunger K, Drop SL, Sippel WG. Molecular gene tic study in two patients with congenital hypoaldoste ronism (types I and II) in relation to previously publi shed hormonal studies. Eur J Endocrinol 1998; 139 (I): 96-100.
Peter M. Fawaz L, Drop SL, Visser HK, Sippel WG. Hereditary defect in biosynthesis of aldosterone: aldosterone synthase deficiency 1964-1997. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(11): 3.525-3.528.
Martin Timón, I. Hipoaldosteronismo. Medicine: 1 Octubre 2000. Volumen 08 - Número 22 p. 1148 - 1152.
2008
